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Chaque année au printemps la Fondation Maladies Rares organise une journée d’échanges, de débats et de rencontres pour tous les acteurs du domaine des maladies rares.  Après deux années de réunions en ligne nous étions heureux de vous retrouver en présentiel le Mardi 31 Mai au Collège de France.

Merci à tous pour votre participation à cette édition 2022 et rendez-vous l’année prochaine

Résumés des posters

Initiatives Maladies Rares / Associations de patients

L’équipe de la Fondation Maladies Rares (1)

1. Fondation Maladies Rares, Paris (France)

Découvrez toutes les actions misent en place par la Fondation Maladies Rares au profit de la recherche. La Fondation fête ses 10 ans cette année, jetez un oeil à nos chiffres clés.

Roseline Favresse (1,4), Laurence Faivre (2), Chrystelle Colas (3), Virginie Bros-Facer (4), Evan Gouy (5), Magda Granata (1)

1. Fondation Maladies Rares, Paris (France); 2. ERN Ithaca, Filière AnDDI-Rares, FHU Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), CHU Dijon, UMR-Inserm 1231 GAD team, Dijon (France); 3. ERN Genturis, Department of Genetics, Curie Institute, Paris (France); 4. EURORDIS, Paris (France); 5. Genetics Department, University Hospital of Lyon, Bron, (France)

Lancé en 2019, le programme conjoint européen sur les maladies rares (EJPRD) rassemble plus de 130 institutions de 35 pays pour créer un écosystème complet et durable sur les maladies rares permettant un cercle vertueux entre recherche, soins et innovation médicale.
Au sein de l’EJPRD, la Fondation française pour les maladies rares coordonne le développement et la mise en œuvre d’un programme académique en ligne rationalisé sur la recherche sur les maladies rares, organisé sous la forme d’une série de cinq cours en ligne ouverts et massifs (MOOC).
Ces 5 MOOCs couvrent les sujets suivants :
– Le diagnostic des maladies rares : de la clinique à la recherche et inversement.
– Les thérapies personnalisées innovantes
– La recherche translationnelle appliquée aux maladies rares
– Méthodologies des essais cliniques
– Données sur les maladies rares : défis éthiques et réglementaires
Chaque cours est élaboré avec des leaders d’opinion et des experts, dont des représentants des réseaux de référence européens. Les MOOC sont en accès libre et hébergés par la plateforme d’apprentissage en ligne FutureLearn.
Le premier MOOC explore le parcours diagnostique des maladies rares, tant du point de vue clinique que de la recherche. Les deux premières sessions ont eu lieu en 2021 (printemps et automne), tandis que la troisième est actuellement en cours. Jusqu’à présent, plus de 4000 participants de 140 pays se sont inscrits. Ces premières sessions ont confirmé le besoin de formation en recherche diagnostique pour les maladies rares en Europe et au-delà. Le public extrêmement diversifié (étudiants, médecins, chercheurs, patients et représentants de patients, etc.) a démontré l’intérêt d’une formation sur mesure, du novice à l’expert.
Les quatre autres MOOC seront lancés entre 2022 et 2023 avec l’objectif de toucher un public de plus en plus large et de renforcer ainsi la sensibilisation autour des maladies rares.

Anne Hugon (1), Vincent Des Portes (2, 3), C Cravero (4), B Chaumette (5), S Daugy (6), S Heide (7), C Immesoete (3), D Laporte (8), I Marchetti-Waternaux (9), S Peudenier (10), MP Reymond (11), J Berg (12), J Clayton-Smith (13), M Genuardi (14), M Krahn (15), U Moog (16), E Tobias (17), P Turnpenny (18), J Zschocke (19), D Dan (20), S Douzgou Houge (21), Marianne Le Dref (22), L Faivre (23, 24), R Hennekam (25), T Kleefstra (26), A Manuta (27), G Mosiello (28), A Renieri (29), S Selatnia (22), M Tartaglia (30), Z Tümer (31), B Tumiene (32), D Wieczorek (33), L Vissers (34), K Vyshka (22), G Zampino (35), Alain Verloe (36, 37)

1. ITHACA, CR-AD Département de Génétique, APHP Paris Nord Université Robert DEBRE, PARIS, France; 2. Service de Neuropédiatrie, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France; 3. DéfiScience, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France; 4. Reference Centre for Rare Diseases with Psychiatric Manifestations, APHP.SU – Pitié-Salpêtrière hospital group, Paris, France; 5. Reference Centre for Rare Diseases with Psychiatric Manifestations, Psychiatry-Neuroscience University hospital Sainte Anne, Paris, France; 6. , Association Génération 22, Paris, France; 7. Reference Centre for Rare Intellectual Disabilities, APHP.SU – Pitié-Salpêtrière hospital group, Paris, France; 8. , Association Synrome d’Angelamn AFSA, Paris, France; 9. , Association Valentin APAC , Paris, France; 10. Reference Centre for Rare Diseases, Rare Intellectual Disabilities and Multiple Disabilities, CHRU de Brest, Brest, France; 11. DéfiScience, HCL Hospices Civils de Lyon, Lyon, France; 12. Department of Clinical Genetics, NinewellsHospital and Medical School, Dundee, Royaume-Uni; 13. Manchester Centre for Genomic Medicine, Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust, Manchester, Royaume-Uni; 14. UOC Genetica Medica, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Rome, Italie; 15. Département de Génétique Médicale, APHM, Hôpital Timone Enfants, Marseilles, France; 16. Clinical genetic department, Heidelberg University, Heidelberg, Allemagne; 17. Academic Unit of Medical Genetics and ClinicalPathology, Laboratory Medicine Building, Queen Elizabeth University Hospital, University of Glasgow, Glasgow, Royaume-Uni; 18. ClinicalGenetics Department,, Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, Royaume-Uni; 19. Institute of Human Genetics, MedicalUniversity Innsbruck, Innsbruck, Autriche; 20. ,Romanian National Alliance for Rare Diseases , Zalau, Roumanie; 21. Avdeling for medisinskgenetikk, Haukeland universitetssjukehus, Haukeland, Norvège; 22. ITHACA, Département de Génétique, APHP Paris Nord Université Robert DEBRE, Paris, France; 23. Dept of Genetics and Centres of Reference for Development disorders and intellectual disabilities, CHU Dijon, Dijon, France; 24. AnDDI Rare, CHU, Université de Bourgogne , Dijon, France; 25. Department of Pediatrics, Academic Medical Centre, Amsterdam UMC, Amsterdam, Pays-Bas; 26. Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Pays-Bas; 27. Department of Urology, CHU, University of Rennes, Rennes, France; 28. Departmentof Surgery, Urology and Neuro-Urology, Bambino Gesù Pediatric Hospital, Rome, Italie; 29. Medical Genetics, AziendaOspedaliero-Universitaria Senese, Siena, Italie; 30. Genetics and Rare Diseases Research Division, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Rome, Italie; 31. Department of Clinical Genetics, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhaguen, Danemark; 32. Clinical genetic department, Vilnius University Hospital Santaros Klinikos, Santariskiu, Vilnius, Lituanie; 33. Human Genetics, Institute of Human Genetics and Anthropology, Heinrich Heine University, Düsseldorf, Allemagne; 34. Department of Human Genetics, Radboudumc University , Nijmegen, Pays-Bas; 35. Department of Woman and Child Health, Center for Rare Diseases and Birth Defects, Institute of Pediatrics, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italie; 36. Département de Génétique, APHP Paris Nord Université Robert Debré, Paris, France; 37. ITHACA, APHP Paris Nord Université Robert DEBRE, Paris, France

L’ERN ITHACA, Réseau Européen de Référence sur les malformations congénitales et les déficiences intellectuelles rares réunit des experts des malformations congénitales rares et des formes rares de déficience intellectuelle de 70 Hôpitaux Universitaires dans 22 états européens. Il couvre plus de 5000 maladies monogéniques rares distinctes avec ou sans Déficience Intellectuelle de causes Rares et un très grand nombre d’anomalies chromosomiques. L’ERN ITHACA est basé à l’hôpital R. Debré, AP-HP, à Paris. Nous souhaitons proposer dans l’espace Européen des outils d’eLearning et d’eHealth gratuits et offrir également des possibilités d’apprentissage et de formation en ligne à de jeunes spécialistes.

Défigame, un Serious game  créé avec la Filière “DéfiScience” dédiée aux maladies rares du neurodéveloppement (TND), est un outil de formation en ligne interactif et innovant pour la gestion clinique des troubles du Neurodéveloppement https://www.defi-game.com. (anglais, français). Défigame, a été conçu en collaboration avec des parents et des spécialistes, pour permettre, de façon interactive, à des praticiens européens de s‘approprier les recommandations concernant la coordination d’un parcours de prescription et de soins pertinent, de la recherche d’un diagnostic à la prise en charge précoce des TND et de participer à l’accompagnement des familles au moment et suite à l’annonce d’un diagnostic de maladie rare. Ce projet est cofinancé par le CEF, Connecting Europe Facility de l’Union européenne, sous le numéro d’action 2018-FR-IA-0184. Défigame est lauréat du Trophée de la e-santé sept.2021.

APOGeE (A Practical Online Genetics e-Education) : un manuel en ligne interactif de génétique médicale, construit sur une plateforme en libre accès Moodle, avec la collaboration de plusieurs auteurs du réseau ITHACA et d’autres ERN. APOGeE comprendra des sections sur la génétique biologique, la génétique formelle, la génétique médicale, une approche des maladies génétiques orientée à la fois vers la clinique et la physiopathologie, la médecine de précision et le traitement des maladies génétiques… En contribuant à structurer un programme d’éducation et de formation post-universitaires dans le domaine de la génétique humaine et des maladies rares. L’objectif de ce projet est d’établir une source de formation interactive et asynchrone en génétique médicale, en accès libre et gratuit : les apprenants en ligne pourront accéder à une interface leur proposant différents blocs d’apprentissage en ligne, des outils d’auto-évaluation et un suivi des acquis de l’apprentissage. Le contenu original est coordonné par une équipe éditoriale internationale et reconnue. Il sera enrichi de documents et de cours déjà disponibles dans notre réseau. Ce projet est cofinancé par le CEF, Connecting Europe Facility de l’Union européenne, sous le numéro d’action 2020-FR-IA-0128.

Caroline Roatta (1)

1. Présidente bénévole de l’Association Bernard Pépin pour la maladie de Wilson (ABP Wilson) depuis 2019, patiente atteinte de cette maladie rare, ancienne journaliste scientifique, aujourd’hui je suis étudiante de Master 2 Management de l’Économie Solidaire à l’École de Management de l’Université de Caen – IAE Caen.

La maladie de Wilson (MW) est une maladie rare caractérisée par une accumulation excessive de cuivre dans l’organisme, plus particulièrement dans le foie et le cerveau. Fait rare pour une maladie génétique, on dispose d’un traitement médical efficace à condition que le traitement soit institué précocement et poursuivi toute la vie.

L’Association Bernard Pépin pour la Maladie Wilson (ABP Wilson) en collaboration avec le CRMR Maladie de Wilson et autres maladies rares liées au cuivre (CRMR Wilson) a réalisé en 2017 une étude qui confirma à l’époque le faible niveau d’observance au traitement des patients, décrivant certaines caractéristiques propres à cette maladie rare qui majorent ce problème.

Face à ces conclusions, l’ABP Wilson proposa différents outils de rappel tels que des piluliers. Elle a aussi collaboré avec le CRMR Wilson dans la réalisation du film « Le partenaire Wilson ou la prise d’un traitement à vie » (2019).

En 2021, à la suite de la création du Conseil Scientifique, l’ABP Wilson réalisa en collaboration avec le CRMR Wilson et avec le soutien du laboratoire Orphalan, une enquête pour mieux comprendre l’impact des médicaments sur le quotidien des patients.

Nous présentons dans cette communication, les principaux résultats de l’enquête, une discussion du point de vue de l’association de patients et en conclusion, nous proposons des pistes d’amélioration du quotidien des patients. Une invitation à co-construire des projets impliquant des acteurs publics et privés, du monde de la médecine, de l’industrie pharmaceutique, mais aussi du secteur associatif, de la recherche en sciences humaines et sociales, de la politique et des secteurs de l’innovation.

Session 1 – Comprendre l’origine des maladies rares et développer des diagnostics

Chuan Jiao (1), Qin He (1), Oussama Kebir (1,2), Marie-Odile Krebs (1,2), Anne-Sophie Lebre (1,3), Boris Chaumette (1,2,4)

1. Université Paris Cité, Institute of Psychiatry and Neuroscience of Paris (IPNP), INSERM U1266, Paris, France; 2. GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences, Paris, France; 3. Centre Hospitalier Universitaire de Reims, Pôle de Biologie Médicale et Pathologie, Service de Génétique, Reims, France; 4. Department of Psychiatry, McGill University, Montreal, Canada

Les patients porteurs d’une délétion 22q11.2 développeront un trouble psychotique dans environ 40% des cas à l’adolescence. Cette délétion est donc un facteur de risque majeur en psychiatrie mais n’est pas suffisante pour expliquer le développement d’une psychose. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle des facteurs épigénétiques expliqueraient les différences d’évolution clinique vers un trouble psychotique chez les porteurs de délétion 22q11.2. Nous avons étudié la méthylation de l’ADN des porteurs et ceux qui présentaient une schizophrénie montraient des différences significatives de méthylation au niveau de gènes impliqués dans la transmission synaptique et le neurodéveloppement. Nous avons également réalisé un séquençage de micro-ARN dans le sang et avons identifié des différences d’expression de 25 micro-ARN. Ces micro-ARN régulent des gènes impliqués dans la neurogénèse et le guidage axonal. Les gènes identifiés sont significativement enrichis dans les études d’association pangénomique avec la schizophrénie. Ces résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension des mécanismes régulant la pénétrance des variants rares à effet majeur en psychiatrie. En outre, cela pourrait permettre de prédire plus efficacement le pronostic des sujets à risque génétique de développer un trouble psychotique, afin de permettre des interventions précoces voire préventives.

Hervé Kempf(1)

1. UMR 7365 CNRS/UL Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire (IMoPA), 9, Avenue de la Forêt de Haye, Vandœuvre-lès-Nancy (54500), France

Le syndrome de Keutel (KS) est une maladie génétique autosomale récessive rare, identifiée pour la première fois en 1971 et, près de 30 ans plus tard, attribuée à des mutations perte de fonction du gène codant pour la protéine matricielle Gla ou MGP. Seuls 42 cas ont été rapportés dans la littérature et 8 mutations différentes ont été mises en évidence chez quelques familles avec une pénétrance variable et une variabilité intrafamiliale.

Les patients KS présentent des signes cliniques variés incluant des malformations squelettiques liées à des calcifications aberrantes de leurs tissus cartilagineux (dysplasie faciale, raccourcissements des phalanges), des anomalies cardiovasculaires (sténose artérielle pulmonaire périphérique, calcification artérielle) et une atteinte de leur fonction respiratoire (dyspnée, infections).

Les études sur les souris déficientes en MGP (Mgp-/-), modèle murin du KS, démontrent que les calcifications ectopiques dans les tissus vasculaires, squelettiques et trachéaux sont à l’origine de ces anomalies. Cependant, les mécanismes par lesquels la déficience en MGP conduit à une calcification anormale, restent encore mal compris.

Julien Nguyen Van (1), Louis Soussand (2), Emeline Lebreton (3), Caterina Lucano (3), Eric Ballot (4), Adrien Coulet (5,6), Peter Robinson (7), Anne-Sophie Jannot (5,6,8)#, Maud de Dieuleveult(1)#.

1. Université Paris Cité, Institut Cochin, INSERM, U1016, CNRS, UMR8104, Paris, France; 2. Banque Nationale de Données Maladies Rares, DSI-I&D, AP-HP, Paris, France; 3. INSERM, US14-Orphanet, Paris, France; 4. Immunologie biologique, AP-HP, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France; 5. Inria Paris, Paris, 75012, France; 6. Centre de Recherche des Cordeliers, UMR S1138, Université Paris Cité, INSERM, Sorbonne Université, Paris, France; 7. The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, Farmington, CT 06032, USA; 8. Department of Statistics, Medical Informatics and Public Health, Hôpital Européen Georges-Pompidou, AP-HP, Paris, France

#Co-corresponding authors

Les maladies auto-immunes (MAI) représentent la 4ème cause de maladie dans les populations occidentales (après les cancers, les maladies cardio-vasculaires et l’ensemble de la psychiatrie), retrouvées de façon transversale dans différentes disciplines médicales. Plus de 80 MAI sont associées à plus de 200 auto-anticorps (auto-Ac). Un grand nombre de MAI sont rares. Si le suivi des patients atteints de maladies génétiques a été considérablement amélioré, celui des patients atteints de MAI est plus complexe. En effet, il n’existe pas à ce jour de référentiel spécifique des MAI et d’auto-Ac dans les bases de données. Le report du codage du diagnostic de ces patients par les médecins dans les dossiers de patients informatisés n’est donc que partiel.

L’objectif du projet est de proposer un thésaurus exhaustif des auto-Ac ainsi qu’une vision d’ensemble des liens entre les auto-Ac et les MAI. Différentes sources de données sont interrogées (HPO, PubMed, ORDO, BNDMR, CIM-10). A l’aide de ce thésaurus et de méthodes de traitement automatique des langues, les co-occurrences des auto-Ac sont extraites des résumés d’articles médicaux (PubMed) et des dossiers de patients informatisés afin d’estimer les liens entre eux. Un travail identique sera effectué avec les MAI. Des groupes d’auto-Ac et de MAI seront ainsi identifiés afin d’aider les médecins à avoir une compréhension globale de la distribution des auto-Ac permettant d’améliorer le diagnostic et le suivi de leurs patients.

Ben Pode-Shakked (1,2), Tamy Shohat (1,2) Rachel Rock(1,2), Odelia Chorin (1,2), Annick Raas-Rothschild (1,2)

1. Institute of Rare Diseases, Edmond and Lily Safra Children Hospital, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel; 2. Sackler school of Medicine, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Israel

For years, parents with children affected with rare disease due to a de-novo mutation were counseled that the recurrence risk for the same mutation in a sibling is rare. We used to explain that de-novo mutations originate in germ cells. Interestingly, increasing sensitivity of genomic technologies is revealing mosaicism for mutations in somatic tissues of apparently healthy parents.

Campbell et al already reported and showed that somatic mosaicism for transmitted mutations among parents of children with simplex genetic disease is more common than currently appreciated. They also reported that mutations in parental blood increase recurrence risk substantially more than parental mutations confined to the germline.

Here we highlight this clinical issue, by reporting several families with recurrence of a ‘de-novo’ pathogenic mutation. We further provide insights learned through a short questionnaire for medical geneticists regarding some aspects of the genetic counseling conveying risk recurrence of de-novo pathogenic variants, and discuss the current genetic counseling recommendations.

Session 2 – Innover pour les thérapies de demain : modèles, criblages et autres innovations

Térence Beghyn (1)

1. APTEEUS, Lille, France

Contribuer à la recherche thérapeutique dans le cadre de maladies rares nécessite de prendre en compte l’urgence thérapeutique et l’individualité de la maladie.

Le développement de modèles d’étude appropriés permettant la caractérisation du défaut cellulaire au plus proche du défaut génétique est indissociable de cette démarche. Grâce à une méthode de criblage couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS), il a été possible de mettre en évidence in vitro l’accumulation des céramides dans les fibroblastes de patients souffrant d’un déficit en enzyme céramidase (ASAH1) et tester plus de 2000 principes actifs de médicaments repositionnables présents au sein de la collection unique d’APTEEUS (TEELibrary®).

En se dotant d’une telle librairie, APTEEUS se donne les moyens d’accélérer le passage de la paillasse à la clinique.  Ainsi, à l’issu du criblage, 2 candidats médicaments ont été identifiés et un traitement à titre compassionnel a pu être initié par l’équipe médicale.

De plus, afin de fournir un suivi d’efficacité du traitement et aider les médecins dans le suivi clinique, des patients, une technique de dosage des céramides circulants par analyse LC-MS sur taches de sang séché a été mise en place.

Grâce à ses outils et compétences, APTEEUS a ainsi contribué à la réponse au besoin thérapeutique et individuel des patients déficients en ASAH1.

Sandrine Gulberti (1), Nick Ramalanjaona (1), Anne Robert (1), Christel Velencia-Schmitt (2), Pascal Villa (2), Isaure Chauvet (3), Bernard Maigret (3), Sylvie Fournel-Gigleux (1)

1. UMR 7365 Université de Lorraine-CNRS, Ingénierie Moléculaire et Physiopathologie Articulaire (IMoPA), Vandœuvre-Lès-Nancy, France; 2. Plateforme de Chimie Biologie Intégrative de Strasbourg (PCBIS), UAR 3286 CNRS-Université de Strasbourg, Illkirch, France; 3. UMR 7503 CNRS-INRIA-LORIA, Villers-lès-Nancy, France

Les mucopolysaccharidoses (MPS) sont des maladies génétiques rares affectant les enzymes lysosomales de dégradation des glycosaminoglycanes (GAG). N’étant pas dégradés, les GAG s’accumulent dans les cellules, produisant des atteintes sévères des organes, notamment neurologiques, réduisant la qualité de vie des patients. L’objectif du projet est de développer de nouvelles molécules pour des traitements plus efficaces et moins lourds, en particulier en améliorant les symptômes neurologiques de la maladie dans les formes les plus sévères. Nous proposons d’explorer une thérapie par réduction de substrat visant à bloquer la biosynthèse des GAG pour limiter leur accumulation dans les tissus en inhibant spécifiquement la β1,4-galactosyltransférase 7 (β4GalT7), une enzyme catalysant une étape précoce de biosynthèse des GAG.

Une première étape de criblage de la chimiothèque Prestwick a permis de sélectionner une vingtaine de composés chimiques par rapport à leur capacité à inhiber la β4GalT7 in vitro, parmi lesquels douze composés ont été validés dans une deuxième série de tests. Les cinq meilleures molécules sont actuellement en cours de tests in cellulo pour évaluer leur capacité à réduire la biosynthèse des GAG dans les cellules. A terme, la structure des meilleurs candidats sera optimisée par des approches complémentaires associant les modèles virtuels et la chimie pour obtenir des molécules plus efficaces. Nous espérons que ce projet permettra de proposer une nouvelle piste de traitement et une meilleure prise en charge des formes sévères de mucopolysaccharidoses.

Brice Korkmaz (1,2)

1. INSERM U-1100, « Research Center for Respiratory Diseases “, Faculté de Médecine; 2. Cathepsin C Consortium (ICat-CC)

Cathepsin C also called dipeptidypeptidase 1 (DPP1), attracts more and more attention from both scientists and clinicians because of its role in the activation of pro-inflammatory neutrophil serine proteases (NSPs; elastase, proteinase 3, cathepsin G) implicated in certain chronic inflammatory/auto-immune disorders and cancer. Promising preclinical and clinical data suggest that pharmacological inhibition of NSPs might ameliorate these conditions.

Patients with Papillon-Lefèvre syndrome (OMIM 245000), an autosomal recessive condition with a prevalence of 1-4 per million, have a genetically determined deficiency in cathepsin C but, reassuringly, do not exhibit marked immunodeficiency despite the absence of neutrophil serine proteases in immune defense cells. Hence, the pharmacological control of cathepsin C activity in bone marrow precursor cells represents an attractive therapeutic strategy for NSP-mediated disorders. Recently, positive results are announced from a Phase 2 study with a cathepsin C inhibitor (brensocatib®, currently in Phase III clinical evaluation), in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis, a relatively rare condition in which potential respiratory pathogens frequently colonize the lungs, often leading to exacerbations. Due to overlapping phenotypes and similar underpinning molecular mechanisms for a number of diseases associated with inflammation, a positive effect in bronchiectasis patients could be translated directly to the potential treatment of other NSPs-mediated inflammatory diseases. Lowering the constitutively produced NSPs by pharmacological inhibition of cathepsin C holds great promise for the future therapies.

From the perspective of unmet medical needs, drug repurposing for rare diseases offers a great opportunity. Repositioning of cathepsin C inhibitors would be a particularly attractive approach for rare diseases for both scientific and commercial reasons.

Session 3 – Améliorer le quotidien : recherche en sciences humaines et sociales

Amélie Marie (1)

1. Unité de recherche en psychologie, Université de Picardie Jules Verne

La surdité permanente néonatale touche 1 enfant sur 1 000 (Wroblewska et al, 2017). L’altération de l’audition repérée tardivement impacte le développement de l’enfant puisqu’une prise en charge adaptée ne peut être proposée précocement (Aubineau et al, 2017). Pour parer à cela, en France, depuis 2012, le dépistage précoce est systématique (Daubney, 2012). Le bénéfice de cette pratique pour l’enfant est démontré (Wroblewska et al, 2017), cependant elle engendre un processus de diagnostic auquel les parents n’ont pas été préparés et qui peut causer « détresse psychologique » ou « traumatisme » (Lavigne, 2004). Depuis 2012, aucune étude n’est venue explorer le vécu et les besoins des parents. En psychologie développemental, les études se centraient sur le vécu des mères, sans investiguer celui des pères, or des différences existent (Zaidman-Zait et al, 2017). Pour combler ce manque de données et pouvoir préconiser des pistes d’amélioration des prises en charge existantes, nous proposons une recherche à méthodologie mixte évaluant les besoins et le vécu de ces parents, en comparant l’expérience des pères et des mères. Ainsi, un entretien semi-directif investigue le vécu du processus de diagnostic et deux questionnaires évaluent les besoins et le stress (Le Family Needs Survey, Bailey et Simeonsson, 1988 et le Parenting Stress Index, Abidin, 1986). L’étude est actuellement en cours, nous disposons de 20 couples parentaux d’enfants atteint d’une surdité permanente néonatale, dont les résultats sont en cours analyse.

Julien Nizard (1,2), Julien Labarre  (1), Boris Colette (1), Pierre-Henri Garnier (1,3)

1. UIC Douleur, Soins Palliatifs et Neurochirurgie, CHU de Nantes; 2. EA4391 Excitabilité Nerveuse et Thérapeutique, Université de Nantes; 3. Institut pour l’Etude des Relations Homme-Robots

Les troubles de la perception du corps (TPC) sont courants dans le SDRC (54 à 84% des patients). Les patients rapportent des sentiments hostiles, de détachement et des perceptions déformées concernant leur membre atteint. Bien qu’un nombre croissant de données montrent leur probable implication dans la persistance des douleurs, ils ne sont pas recherchés systématiquement par les cliniciens.

Les patients étant fréquemment réticents à exprimer spontanément ces phénomènes étranges, il semble préférable de les accompagner en ce sens. L’échelle de Bath, utilisée dans un nombre croissant d’études cliniques et spécialement développée pour évaluer les TPC dans le SDRC comporte 6 questions en explorant les différents aspects. Le 7ème item, induit une situation de collaboration patient/clinicien particulièrement intéressante. A partir de la description par le patient de ce qu’il ressent, le clinicien produit un schéma du membre atteint qu’il soumet au patient pour validation (sinon, on reprend jusqu’à accord).   

L’objectif d’une traduction, adaptation trans-culturelle et validation en français de l’échelle de Bath est de mettre à disposition des patients, chercheurs et cliniciens un outil adapté, fiable et complet permettant d’améliorer le diagnostic et la compréhension mutuelle.

La mise en situation par utilisation de l’échelle lors d’une première consultation, suivie d’un entretien séparé médecin/patient permettra d’évaluer la manière dont l’outil est reçu : sentiment d’éléments importants abordés qui ne l’aurait pas été spontanément ? Gêne durant la passation ? Contribution au sentiment d’être compris et à la confiance réciproques ? Suggestions pour une utilisation la plus adaptée et contributive ?

Au final, le projet global vise à formaliser la version française de l’outil et formuler des recommandations concernant son champ d’utilisation et son mode de passation pour une meilleure prise en compte des ressentis des patients au service de choix thérapeutiques personnalisés (méthodes de rééducation notamment).  

Aurore Pélissier (1), Anaïs Cheneau (1), Clémence Bussière (2), Marc Fourdrignier (3) Laure Wallut (1), Filière AnDDI-Rares, Filière DéfiScience, Équipe Relais Handicap Rares nord-est, UNAPEI, Réseau eNorme.

1. Laboratoire d’Economie de Dijon, Univ. de Bourgogne Franche-Comté; 2. Equipe de Recherche sur l’Utilisation des Données Individuelles en lien avec la Théorie Economique, Univ. de Paris-Est Créteil Val de Marne, 3. Centre d’Etudes et de Recherches sur les Emplois et les Professionnalisations, Univ. de Reims Champagne-Ardenne

Il s’agit de présenter le projet CASEPRA-Pil financé par la FMR (AAP SHS 2020). Il porte sur l’aide apportée par les parents aux enfants concernés par une maladie rare (MR) avec trouble du développement intellectuel. Il s’inscrit dans le contexte du PNMR3 (Axe 8) et de la Stratégie de mobilisation et de soutien en faveur des aidants.

Nous mettrons en évidence notre démarche :

  • en SHS :
    • Nous présenterons nos questionnements ainsi que nos hypothèses et la démarche mise en regard : entre juillet et octobre 2021, nous avons réalisé 18 entretiens auprès de mères.
    • Leurs récits ont permis de mettre en évidence : la nature, la diversité et l’intensité de l’aide apportée à leur enfant au quotidien, le rôle facilitant ou non de la prise en charge médico-sociale et de la possibilité de mobiliser un réseau de professionnels ou de l’aide dans l’entourage, les répercussions sur l’emploi et particulièrement les reconfigurations nécessaires lorsque le parent souhaite rester en emploi.
    • Ces entretiens ont aussi servi à l’élaboration d’un questionnaire qui sera auto-administré en ligne en mai-juin (la suite du projet est financée par la CNSA via l’IReSP). C’est sur la base du « quali » que nous avons construit le « quanti ».
  • participative : notre groupe comprend des chercheurs académiques (économie et sociologie), deux filières de santé nationales MR, une équipe relais handicap rare et deux associations. Tous sont associés de façon active à la co-construction de cette recherche.

Charlotte Vin (1), Alice Mary (1), Audrey Riquet (1), Mathilde Leroux (1), Éloïse Catteau (1), Sylvie Nguyen (1), Sophie Hennion (1,2)

1. Centre de Référence des Épilepsies Rares, des Malformations et Maladies Congénitales du Cervelet, service de neuropédiatrie, CHU de Lille, France; 2. Lille Neuroscience & Cognition, UMR1172, Université de Lille, CHU de Lille, France.

L’épuisement, induit par la contrainte supportée par un individu s’occupant d’un proche dépendant, a un impact majeur sur l’aidant et l’aidé (Liu et al. 2020). Il est peu étudié chez les mères d’enfants avec une maladie rare neurodéveloppementale (MRN), présentant des troubles cognitifs et comportementaux de sévérité variable.

Déterminer la prévalence de l’épuisement maternel d’enfants avec MRN et ses facteurs de risque cognitifs et comportementaux.

Une évaluation neuropsychologique a été menée chez 85 enfants (15 mois à 17 ans) suivis en Centres de Référence (épilepsies/cervelet) depuis 2019. Ont été évalués : l’efficience cognitive globale (BLR, WPPSI, WISC), le niveau adaptatif (VINELAND), les troubles comportementaux (BRIEF, CONNERS) et de cognition sociale (NEPSY). L’épuisement maternel a été mesuré avec la Zarit.  

La prévalence de l’épuisement maternel était de 56 %. Une altération adaptative et comportementale plus fréquente et sévère était retrouvée chez les enfants de mères épuisés comparativement aux non épuisées. La sévérité de l’épuisement et de cette altération étaient corrélées. Les résultats portant sur l’efficience intellectuelle globale apparaissent moins probants (significatifs uniquement au niveau global et avec la WPPSI). Pas d’effet significatif des troubles de cognition sociale n’était relevé.

L’épuisement maternel des enfants avec MRN est fréquent et associé aux troubles adaptatifs et comportementaux de ces enfants. Étant donné l’impact potentiel de cet épuisement il est nécessaire de poursuivre les investigations sur une plus grande cohorte, d’analyser d’autres facteurs de risque et l’épuisement paternel. 

‘Prix du poster’ Rare Disease and Orphan Drugs Journal 

Rare Disease and Orphan Drugs Journal, is a peer-reviewed, open-access, quarterly published online journal launched by OAE Publishing Inc. In April, 2021. The journal aims to provide a forum for scientific studies and discussion covering the important regulatory, socio-economic and human science issues related to rare diseases and orphan drugs. Prof. Daniel Scherman from Paris University, Fondation Maladies Rares, is the Editor-in-Chief. The journal is call for papers now. We provide quick review and free publication. Welcome submissions!

Learn more at www.rdodjournal.com and follow us on Twitter.

Biographie des intervenants

Suzie Lefebvre, chercheuse à l’INSERM dans la laboratoire T3S – UMRS_1124 sur le Campus Saint-Germain-des-Prés (Université de Paris), est responsable du WP4 dans l’équipe de recherche “Dégénérescence et Plasticité du Système Locomoteur” où elle étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent la maladie neuromusculaire qu’est l’amyotrophie spinale (SMA). Après une thèse de doctorat en biochimie sous la direction de Walter E Mushynski à l’Université McGill (Montréal, Canada) sur les neurofilaments, elle a effectué un premier stage post-doctoral en neurovirologie avec Michel Brahic à l’Institut Pasteur de Paris où elle a identifié de nouveaux membres de la famille des gènes de la transcriptase inverse exprimés dans le système nerveux central humain. Elle a ensuite effectué un second post-doctorat en génétique humaine avec Judith Melki et Arnold Munnich (Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris) où elle a contribué au clonage du gène déterminant la SMA, Survival Motor Neuron 1 (SMN1) et de son gène modificateur majeur SMN2. En effet, elle a montré que la différence d’épissage entre SMN1 et SMN2 est à la base de la maladie SMA conduisant à une déficience en protéine SMN. Recrutée à l’INSERM, elle poursuit l’étude du rôle de la protéine SMN dans le métabolisme de l’ARN, s’installe dans le laboratoire de Jean Cartaud (Institut Jacques Monod, Paris), expert des interactions nerf-muscle, et découvre que la composition des corps nucléaires est altérée dans la maladie SMA. En parallèle, elle a identifié des composés qui corrigent ces altérations in vitro. Depuis 2012, elle est au Campus Saint-Germain, où elle a montré en collaboration les effets bénéfiques d’un médicament repositionné (un des composés) chez des souris modèles de SMA. Maintenant, son objectif principal est de comprendre les altérations moléculaires dans la maladie SMA qui pourraient être médicamenteuses et améliorer les récentes thérapies innovantes SMN-dépendantes pour tous les patients SMA.

Julien Barc dirige des recherches en génétique et épigénétique sur l’arythmie cardiaque héréditaire à l’institut du thorax de Nantes, où il a obtenu son doctorat en génétique de l’arythmie cardiaque ventriculaire. Il a consacré cette première partie de sa carrière à identifier de nouveaux syndromes, gènes et mutations associés à l’arythmie cardiaque héréditaire à risque de mort subite. Plus récemment, Julien Barc s’est penché sur l’étude du rôle des variants communs dans les troubles cardiaques. Il participe également à un programme national sur la variabilité du génome français appelé « GOLD ». Enfin, il explore aussi le rôle des régions qui régulent l’expression des gènes dans des cellules de cœur dérivées de cellules souches pluripotentes induites. Julien Barc a reçu des prix prestigieux tels que le prix Edouard Coraboeuf de la Société française de cardiologie et le prix Descartes-Huygens de l’Académie royale des arts et des sciences des Pays-Bas. Jusqu’en 2020, il co-dirigeait le “Réseau Avenir GRRC”, un réseau national de recherche cardiovasculaire dédié aux jeunes boursiers et il est maintenant membre du “Scientist of Tomorrow nucleus” de la société européenne de cardiologie.

Stéphane Bézieau est chef du service de génétique médicale au CHU de Nantes, responsable du laboratoire de génétique moléculaire. Il est également responsable d’une équipe de recherche impliqué dans l’identification et la compréhension de mécanismes génétiques dans les anomalies du neurodéveloppement au sein de l’Unité INSERM1087/CNRS UMR 6291. Depuis 2018, le Pr Bézeiau préside la fédération Française de Génétique Humaine, FFGH qui fédère les Associations impliquées en génétique humaine.

Bertrand Mollereau est directeur de l’équipe Mort cellulaire régulée et génétique de la neurodégénérescence au Laboratoire de Biologie et de Modélisation de la Cellule à l’Ecole Normale Supérieure de Lyon depuis 2006. En 2017, il a été nominé membre senior à l’Institut Universitaire de France, une reconnaissance très prestigieuse de sa carrière scientifique. B. Mollereau est un expert international de la neurodégénérescence, de la maladie de Parkinson, la mort cellulaire et le métabolisme des lipides chez la drosophile, des sujets sur lesquels il a publié plus de 60 publications.

Isabelle Talon est chirurgien pédiatre au CHU de Strasbourg et chercheur à l’unité INSERM UMR_S1121 « biomatériaux, bioingénierie ». Elle s’occupe de l’axe de recherche sur les biomatériaux en pédiatrie de cette unité.
 
Philippe Lory est électrophysiologiste de formation, il dirige l’équipe “Canaux ioniques – excitabilité neuronale et canalopathies” à l’institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) de Montpellier. Son expertise couvre la physiologie des canaux ioniques, leur régulation et les maladies génétiques liées à des mutations de ces canaux : les canalopathies, en particulier pour les canaux calciques. Les canalopathies calciques comprennent des formes d’épilepsie, de migraine, d’ataxie et d’autisme. Son laboratoire étudie les mécanismes pathogéniques responsables de ces maladies. L’intérêt de l’équipe se porte aussi sur les canaux sodiques, en particulier un canal de fuite sodique NALCN très important pour l’excitabilité cellulaire. Modéliser ces pathologies à différents niveaux : in silico, in vitro et in vivo, est un enjeu majeur pour identifier des stratégies thérapeutiques innovantes pour ces maladies rares et parfois très sévères.
 
Valérie Desquiret-Dumas et Naïg Gueguen sont ingénieurs hospitaliers au sein du département de Biochimie et Biologie Moléculaire du CHU d’Angers. Elles sont toutes les deux impliquées dans le diagnostic des maladies mitochondriales. Naïg Gueguen réalise plus particulièrement les dosages biochimiques de l’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale sur les biopsies de muscle ou de peau des patients. Valérie Desquiret-Dumas intervient quant à elle dans le diagnostic par séquençage haut débit de l’ADN mitochondrial et des panels de gènes nucléaires en lien avec ces pathologies. En lien avec leurs activités diagnostiques, elles animent également une thématique de recherche au sein du laboratoire Mitolab (INSERM1083-CNRS6015) qui vise à mieux comprendre le lien entre la structure, la fonction de la chaîne respiratoire mitochondriale et le métabolisme cellulaire et ce dans le but de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus ciblées pour ces pathologies. Elles se sont particulièrement intéressées ces dernières années au déficit en complexe I de la chaîne respiratoire, le déficit le plus fréquemment retrouvé chez les patients atteints de maladies mitochondriales (jusqu’à 30% des cas). Leurs travaux ont permis de montrer que selon le degré d’assemblage de ce complexe, les adaptations métaboliques mises en place par les cellules pour compenser ce déficit diffèrent. Cette étude a permis une meilleure compréhension de la physiopathologie des déficits en complexe I et a ouvert la porte à la recherche de nouvelles molécules thérapeutiques ciblant plus précisément les voies mises en jeu dans ces différentes adaptations métaboliques.
 

Christie Mitri est une étudiante en troisième année de doctorat en physiologie, physiopathologie et thérapeutique à Sorbonne Université, étudiant sous la direction du Dr Olivier Tabary au Centre de recherche Saint-Antoine (CRSA). Avant de commencer son doctorat, elle a terminé son master en sciences, technologies et santé (2019). Son titre de recherche est “Le développement d’une nouvelle thérapie antisens pour tous les patients atteints de mucoviscidose.” Son travail de doctorat, pour lequel elle a obtenu le prix de la meilleure présentation orale lors de la conférence de la Société européenne de la mucoviscidose, porte sur l’utilisation de nouvelles technologies ARN et le développement de traitements antisens pour activer un canal alternatif (Anoctamin-1, TMEM16a) qui pourrait compenser le déficit du canal chlorure principal (Cystic fibrosis Transmembrane Regulator, CFTR) dans la pathologie de la mucoviscidose afin de traiter tous les patients.

Agnès Dumas est chargée de recherche à l’INSERM depuis 2018 au sein de l’UMR 1123 (Université de Paris/ Inserm) – ECEVE (Epidémiologie Clinique et évaluation économique appliquées aux populations vulnérables). Sociologue, elle a été formée aux méthodes qualitatives et quantitatives à Sciences-Po Paris et à l’Université Paris Descartes, et ses recherches postdoctorales ont été menées au sein de l’Institut Gustave Roussy puis de l’INSERM. Elle étudie depuis 15 ans la question des inégalités sociales de santé et la manière dont elles se forment dans différents contextes. Ses recherches actuelles portent sur les parcours de soins et les parcours de vie des adolescents et jeunes adultes traités pour un cancer ou une maladie rare. Ses travaux visent à comprendre comment la santé et le bien-être des personnes malades peuvent être améliorés par des interventions et des politiques de prévention. Elle est par ailleurs membre du Comité éthique et cancer et du Comité d’évaluation éthique de l’Inserm (CEEI) et expert pour le CESREES (Comité éthique et scientifique pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé).
 
Odile Rohmer est professeure en psychologie sociale expérimentale à l’Université de Strasbourg. Elle s’intéresse aux barrières et leviers à l’inclusion sociale des personnes en situation de handicap. A travers plusieurs programmes de recherche, elle analyse le cas particulier des élèves en situation de handicap. Ces travaux ont fait l’objet d’ouvrage aux Presses Universitaires de Bruxelles.
 
Pierre Ancet est professeur des universités en philosophie du handicap, chercheur au Laboratoire Interdisciplinaire de Recherches « Sociétés, Sensibilités, Soin » (LIR3S), UMR 7366 CNRS – Université de Bourgogne. Il a publié plus de 70 articles spécifiquement sur la question du handicap dans le champ des sciences humaines et sociales. Son dernier livre paru est : L’Épreuve du temps. Accidents, répétitions, rythmes et handicap, Toulouse, Érès, 2021.
 

Oriane Graciano est Orthophoniste depuis 8 ans et travaille depuis 3 ans dans un service diagnostic des troubles du spectre de l’autisme pour enfants et adolescents. Elle place au cœur de sa pratique l’accès à la communication sous toutes ses formes. 

François Feillet est pédiatre au centre de référence des Erreurs Innées du Métabolisme au CHU de Nancy. Pédiatre depuis 1992, il a également obtenu son doctorat en science sur les conséquences métaboliques de la malnutrition en 2000. Devenu professeur de pédiatrie en 2003, il a été réanimateur pédiatrique pendant 13 ans et est maintenant à la tête de l’un des huit centres nationaux de référence des Erreurs Innées du Métabolisme en France. Il traite les patients atteints de maladies métaboliques de la naissance à l’âge adulte. Coté recherche, le Pr Feillet est membre de l’unité INSERM U954 dirigé par le Pr Guéant dont les principales thématiques sont le lien entre le métabolisme des monocarbones et les syndromes malformatifs (Cardiopathies cono-troncales, Fentes labio-palatines et Spina Bifida) ; les anomalies du métabolisme des acides gras et troubles du rythme de l’adulte ; la phénylcétonurie (Génotypage et relation génotype et sensibilité à la tétrahydrobioptérine, annonce du diagnostic…) et le traitement de la maladie de Menkès. Il a publié 198 articles référencés sur PUBMED et a donné 240 conférences nationales et internationales.
 
Antoine Ferry est médecin, pharmacologue clinicien. Il préside les laboratoires CTRS, établissement pharmaceutique spécialisé dans les médicaments orphelins et les produits de niche. Il est fondateur et président de la société HESPERUS, société de conseil et de développement spécialisée dans les médicaments orphelins. Il est aussi administrateur d’ATEROVAX, société de Biotechnologie spécialisée dans le diagnostic des pathologies cardiovasculaires. Il est actuellement secrétaire général de l’AMLIS et vice-président du Comité Maladie Rare et du Comité Innovation & Parcours de santé du LEEM.
 
Gilles Laverny est biologiste. Il a fait son doctorat dans une société de biotechnologie à Milan (Bioxel, S.p.a.), en Italie, dans le cadre d’un consortium international Marie Curie, où il s’est intéressé au potentiel thérapeutique des agonistes du récepteur de la vitamine D pour les maladies inflammatoires de l’intestin. Il a également contribué au développement préclinique et clinique d’Elocalcitol, un candidat analogue de la vitamine D pour le traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate. Lorsqu’il a rejoint l’équipe du Dr Metzger à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, Illkirch, France), il s’est concentré sur les mécanismes qui sous-tendent les activités de signalisation de la vitamine D dans les conditions physiopathologiques, en particulier dans la régulation du calcium. En 2016, il a obtenu un poste de chercheur INSERM et poursuit ses recherches sur les rôles physiopathologiques des voies de signalisation de la vitamine D.
 
Magali Richard a une quinzaine d’années d’expérience dans le domaine des biotechnologies, alliant académique et industrie. Magali est diplômée de l’Ecole Polytechnique et de l’Ecole des Mines de Paris, et titulaire d’un doctorat en biologie moléculaire (Paris 6), sur des approches de thérapie génique non virale dans des modèles murins de maladies lysosomales. De 2009 à 2011, elle a travaillé en tant que Scientifique chez Biomarin Pharmaceuticals, poursuivant dans le domaine des maladies rares et acquérant une expérience en biotechnologie aux États-Unis.  Par la suite, Magali a passé six ans au Boston Consulting Group (2011-2016), membre de la practice Santé au sein du bureau de Paris, travaillant avec diverses grandes sociétés pharmaceutiques sur toutes les activités de la chaîne de valeur depuis la recherche jusqu’à la commercialisation, ainsi qu’avec des sociétés de biotechnologie et des investisseurs autour de nouveaux modèles de création de valeur pour les technologies émergentes. Elle a ensuite rejoint le Comité Exécutif de DBV Technologies en tant que Directrice de la Stratégie entre 2016 et 2019. Depuis 2020, elle a co-fondé et co-dirige avec David Schilansky Home Biosciences, premier venture builder dédié aux Biotechnologies en Europe. Elle dirige également One Biosciences, première biotech co-fondée par Home Biosciences avec l’Institut Curie.

Découvrez notre partenaire Alnylam

Alnylam, société de biotechnologie américaine créée à Boston en 2002, est devenue un leader du développement de solutiaons thérapeutiques de rupture reposant sur la technologie de l’ARN interférent (ARNi), une nouvelle classe de médicaments. La découverte de l’ARNi a été récompensée par un prix Nobel de médecine en 2006.
Alnylam est une des seules sociétés ayant su transformer cette approche scientifique en une réalité thérapeutique pour les patients.  L’ambition d’Alnylam demeure celle de trouver des médicaments répondant à des besoins thérapeutiques non couverts et à fort enjeux de santé publique. La compréhension et la maîtrise de la technologie de l’ARNi lui a permis de créer et d’améliorer sa propre plateforme technologique, moteur de sa recherche.
Grâce à un large portefeuille de médicaments approuvés et en cours de développement, Alnylam participe au changement de paradigme dans la prise en charge des maladies rares et prévalentes avec des injections sous-cutanées tous les 3 ou 6 mois.

Alnylam

Détails

Date :
31 mai 2022
Heure :
9 h 00 min - 18 h 00 min
Catégorie d’Évènement:

Organisateur

Fondation Maladies Rares
Téléphone :
0158142287
E-mail :
pauline.nauroy@fondation-maladiesrares.com
Site Web :
https://fondation-maladiesrares.org

Lieu

College de France
11 Place Marcelin Berthelot
Paris, 75231 France