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Colloque scientifique en ligne de la Fondation Maladies Rares​

Enjeux et défis de la recherche dans les maladies rares

Comprendre pour développer des traitements

24 JUIN de 14h à 17h en visio-conférence

14h – Utilisation combinée du nématode C. elegans et des organoïdes intestinaux murins pour étudier la Maladie des Inclusions Microvillositaires,
Dr Aurélien Bidaud-Meynard, Rennes, lauréat.
Utilisation d’un organisme modèle, d’un modèle avancé de l’intestin proche de celui de l’homme, et d’une imagerie de super-résolution afin de décrypter les mécanismes de la maladie rare des inclusions microvillositaires.

14h30 – Amélioration de la couverture épidermique chez les patients AEC avec érosions cutanées sévères par PRIMA-1MET / APR-246,
Pr Daniel Aberdam, Paris, preuve de concept accompagnée.
Repositionnement d’un composé anti tumoral pour traiter les érosions cutanées récurrentes chez les patients atteint d’un syndrome de dysplasie ectodermique ; preuve de principe validée sur les iPSc dérivées et kératinocytes primaires de patients ; nouvelle formulation du composé pour une application locale et un traitement quotidien.

15h00 – Thérapie par ARN interférence pour les patients atteints d’amylose héréditaire,
Pr David Adams, Paris.
Utilisation de l’ARN interférence dans le traitement de l’amylose héréditaire due à une mutation de la transthyrétine, maladie systémique rare de l’adulte, résutats des essais cliniques.

15h30 – Edition du génome pour la dystrophie myotonique de type 1,
Dr Ana Buj Bello, Paris.
Utilisation du ‘genome editing’ pour corriger les défauts génétiques touchant la musculature. Première preuve de concept d’une approche CRISPR-Cas9 dans un modèle cellulaire et un modèle murin de la dystrophie myotonique de Steinert, la plus fréquente des maladies neuromusculaires de l’adulte.

16h00 – Identification d’une nouvelle cible thérapeutique pour contrôler l’inflammation et les interférons: applications dans les maladies auto-inflammatoires et auto-immunes,
Dr Jean-Philippe Herbeuval, Paris, preuve de concept accompagnée.

Découverte d’une nouvelle fonction biologique du récepteur aux chimiokines CXCR4 dans la modulation de la production de cytokines pro-inflammatoires et des interférons. Efficacité démontrée d’une nouvelle classe de molécules anti-inflammatoires et anti-interférons dans un modèle de souris lupique.

16h30 – Maladie rare : vasculopathie de l’enfant associée à STING (SAVI) et Covid-19
Dr Frédéric Rieux-Laucat, Paris.

Mise à profit des connaissances existantes sur une maladie rare, le SAVI, vasculopathie de l’enfant avec pneumopathie associée à STING, pour aider à mieux lutter contre les formes sévères du Covid-19, qui présentent des caractéristiques communes. Caractérisation très fine des cellules immunitaires impliquées dans la réponse qui se met en place chez les patients en vue d’établir une signature des voies dérégulées et développer des traitements spécifiques.

Animé par le Pr Daniel Scherman, directeur de la Fondation Maladies Rares

Par ordre d’intervention

Dr Aurélien Bidaud-Meynard
I completed my PhD in cell biology at the University of Bordeaux, where I worked on the spatio-temporal regulation of actin polymerization at the leading edge of migrating cells. During my first postdoc at McGill University (Canada), I studied the role of membrane trafficking in the polarized expression of the CFTR channel in airway epithelial cells. I then joined the lab of Gregoire Michaux at the Institute of genetics and development of Rennes for a second postdoc. I’m currently combining the use of an in vivo model, the nematode C. elegans, and an ex vivo model, murine intestinal organoids, to characterize how membrane trafficking controls the maintenance of the intestinal brush border, notably in the context of rare genetic enteropathies.

 

Pr Daniel Aberdam
completed his first degrees in life sciences at Pierre and Marie Curie University (Paris, France) and his PhD at the Weizmann Institute (Israël) on the oncogenic potential of homeotic genes. During his postdoctoral stage, he discovered the identity of genes responsible for severe human skin diseases that then allowed the first antenatal diagnosis for junctional epidermolysis bullosa syndromes. He was recruited as director of research INSERM in 1995, lead an INSERM unit from 2007 and an international associated laboratory between INSERM and the Israeli TECHNION from 2008 to 2014. His scientific interests turned on epidermal gene regulation with the identification of skin specific promoters. Then, his group has focused on the physiopathology of stem cells and designed original cellular models from embryonic stem cells that recapitulate embryonic normal and pathological skin and cornea formation. It allows the characterization of genes and signaling pathways involved in these critical steps and their involvement in skin defects found in patients affected by human congenital disorders, like ectodermal dysplasia syndromes. This team was the first to demonstrate the ability of pluripotent stem cells to produce a full thickness skin. The group used cell reprogramming of patient samples and genome editing to modeling in vitro genodermatoses and eye-related aniridia and identified small compounds able to rescue phenotype and alleviate severe skin erosions of two patients suffering from ectodermal dysplasia syndrome. More recently, they demonstrate that hair growth is partially controlled by dermal secreted microvesicles which activate follicular keratinocytes through secretion of norrin by dermal papilla cells.

Pr David Adams 
is Head of Department and Professor of Neurology at CHU Bicêtre, APHP, University of Paris-Paris-Saclay. He received his medical degree in 1990 and a PhD in immunology in 1995. He has also held research fellowships at the Laboratory of Neuroimmunology at CHUV in Lausanne, Switzerland.

With a particular interest in hereditary ATTR amyloidosis, Professor Adams is involved in clinical research relating to innovative therapies liver transplantation program, siRNA and ASOs , genotype-phenotype studies, and early diagnosis in this field. 

Professor Adams has been principal investigator for a number of clinical studies on hATTR amyloidosis. He is the coordinator of the French Reference Centre for Familial Amyloid Polyneuropathy and Other Rare Peripheral Neuropathies, and the French Network for Familial Amyloid Polyneuropathy, certified by French Health Ministry since 2005. He is also the President of the French-Speaking  Peripheral Nerve Society, and was in the board of the Peripheral Nerve Society.

He participated in elaboration of First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy and coorganized the First European Meeting for ATTR Amyloidosis for Doctors and Patients in Paris.

Group leader of the “Immunogenetics of Pediatric Autoimmune Diseases” group Board of Trustees & Executive Board Member
Institut Imagine, Université de Paris, INSERM UMR 1163, Paris, France.

Dr Ana Buj Bello, Paris

is research director at INSERM and head of the Gene-based Therapies for Congenital Myopathies team at the UMR-S 951, Genethon, France. She received her degree in Medicine and Surgery from the University of Lleida, Spain, and a PhD in Neurosciences from the University of St Andrews, UK. She also obtained a diploma in Myology from the University of Pierre et Marie Curie, France. Having done a post-doctorate at the « Institut de Génétique et Biologie Moléculaire et Cellulaire » (IGBMC), France, she joined the INSERM in 2004 and has worked at Genethon since 2009. Her research activities focus on developing AAV-based gene therapies for neuromuscular disorders, in particular congenital myopathies, with a major interest in clinical translation. Her pioneering work on gene replacement therapy for myotubular myopathy has led to the initiation of a clinical trial in patients.

Dr Jean-Philippe Herbeuval, Paris,
created the “Chemistry, Biology, Modelling and immunology for therapy” CBMIT, UMR8601 in in 2012. He studied immune response during viral infection (HIV, HTLV-I, Dengue, Flu) since his postdoctoral fellowship at NIH (2001-06) and has more than 20 years of expertise in immuno-virology. His work was awarded by several scientific prizes, including the NIH Cash Award in 2005, the Norman Salzman Memorial Award in Virology (NIH, 2005), Prime Excellence Scientifique CNRS (2013) and the I-Lab innovation award 2019 (BPI, French Ministry of Research and Higher Education). Since 2012, he focused his research on inflammation, especially in rheumatoid arthritis and lupus. The CBMIT Unit is specialized in immune modulation in human and mouse primary cells and tissues and has daily access to samples (blood, tonsils, synovial fluids) from patients with auto-inflammatory diseases (CPP) and has an established biobank for these samples. Recently, he pioneered the identification of CXCR4 as a master regulator of inflammation. This discovery led to publications in high impact journals (Science Adv, Nat Com), several patents and maturation contracts (Erganeo), press releases, radio and TV shows. In 2019, he created the start-up Ermium Therapeutics cofounded with the invest Fund Kurma Partners and the drug discovery company Domain Therapeutics.


Dr Frédéric Rieux-Laucat

is Director of Research at the National Institute of Health and Medical Research (Inserm) and Group Leader of the laboratory “Immunogenetics of Pediatric Autoimmune Diseases” at Imagine Institute, Paris, France (private Research and Healthcare Institute located in the campus of Necker Hospital Campus) where he sits at the Board of Trustees as a Teaching and Research Representative and at the Executive Committee. Dr. Frédéric Rieux- Laucat is also sitting at the Scientific Commission of the Arc Foundation, at the Scientific Board of the Jérome LEJEUNE fundation and he is a member of the Scientific Evaluation Committee of Pasteur Institute (COMESP). From 2012 to 2016 he was the president of the Specialized Scientific committee Immunology-Microbiology at INSERM.

His research team is focusing on the mechanisms involved in the control of self-tolerance in primary human immunodeficiencies associated with early-onset autoimmunity. Their works aims to provide a better understanding of the molecular and cellular bases of the mechanisms involved in lymphocytes homeostasis and self-tolerance, and should allow the identification of susceptibility factors to human auto-immune diseases.

Dr. Frédéric Rieux- Laucat is discovered during his PhD the first genetic cause of autoimmunity in humans through the description of dominant negative mutations of the FAS gene in patients presenting with autoimmune lymphoproliferative syndrome. After a post-doctoral position at the Genetic Institute of Cologne, Germany, he obtained a permanent position at Inserm where he led a team focused on genetics bases of autoimmunity. His work is now focused on Immunogenetics in ALPS and Evans Syndrome, Juvenile Myelomonocytic Leukemia, Immunogenetics of pediatric Lupus (ANR and Grants with Sanofi) and Immunogenetics of IPEX and Poly-Autoimmune syndrome.

Dr. Frédéric Rieux-Laucat published in numerous scientific journals. He is Academic Editor at PLoS ONE and Associate Editor at Frontiers in immunology. Dr. Frédéric Rieux-Laucat received the Jacques Oudin Price in 2006 and was awarded by Inserm with a grant for Scientific Excellence (PES). He also received an iAwards from Sanofi in 2018. Lastly, he is coordinating a consortium project granted by the 4th RHU call (9.9M€), dedicated to develop AI-based tools to reduce the diagnosis wandering and to guide the clinician decision in Primary Immune deficiencies associated with auto-immunity and auto-inflammation.

Utilisation combinée du nématode C. elegans et des organoïdes intestinaux murins pour étudier la Maladie des Inclusions Microvillositaires

Dr Aurélien Bidaud-Meynard
Les microvillosités formant une bordure en brosse à la surface apicale des entérocytes sont essentielles à l’absorption des nutriments. La maladie des inclusions microvillositaires (MVID) est une maladie génétique rare induisant une diarrhée aqueuse qui compromet le pronostic des patients. Elle est due à des mutations qui inhibent le trafic vésiculaire vers la membrane apicale, induisant une atrophie des microvillosités et la formation d’inclusions microvillositaires cytoplasmiques.

En utilisant des outils génétiques et l’imagerie de super-résolution de marqueurs de la bordure en brosse étiquetés au locus chez C. elegans, nous avons récemment mis en évidence un nouveau facteur de trafic apical, la V0-ATPase, dont la déplétion permet de modéliser la MVID in vivo (Bidaud-Meynard et al, Development, 2019). Nous avons ensuite confirmé la fonction de la V0-ATPase chez les mammifères : son extinction dans les organoïdes intestinaux murins entraîne également un phénotype MVID. Étant donné que la localisation de la V0-ATPase est affectée chez les patients MVID, ce nouveau facteur pourrait être impliqué dans l’étiologie de la MVID.Ces résultats démontrent la validité d’une démarche expérimentale basée sur l’utilisation conjointe d’un organisme modèle et d’un modèle avancé de l’intestin génétiquement proche de l’humain afin d’identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la MVID. Cette démarche pourrait être appliquée à d’autres maladies rares de l’intestin.

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Amélioration de la couverture épidermique chez les patients AEC avec érosions cutanées sévères par PRIMA-1MET / APR-246

Daniel Aberdam. INSERM U976, Paris, France, Université Paris-Diderot
Le facteur de transcription P63, membre de la famille de p53, est essentiel au développement et à l’homéostasie cutanée. Le gène P63 est muté dans plusieurs syndromes rares appelés syndromes de dysplasie ectodermique dont les principales formes sont les syndromes EEC et AEC. Les patients AEC souffrent d’érosions cutanées sévères. Nous avons précédemment montré que les iPSC dérivées de patients présentent un défaut d’engagement épidermique qui est corrigé par un composé réactivant p53 mutée appelé PRIMA-1MET, molécule actuellement utilisée dans les essais cliniques anticancéreux. Nous avons de plus constaté que les kératinocytes primaires isolés de deux patients AEC ont une différenciation épidermique altérée qui est corrigée par PRIMA-1MET. Cela nous a incité à formuler le composé en crème appliquée localement sur la main droite d’un patient et sur le cuir chevelu du deuxième patient. Dans les deux cas, le traitement quotidien a permis une ré-épithélialisation de la peau érodée et une perte drastique de la douleur après quelques semaines, améliorant leur qualité de vie. Finalement, nos résultats suggèrent que PRIMA-1MET cible directement la différenciation cellulaire et non l’activité p63. En conclusion, nous proposons le repositionnement du composé anti tumoral PRIMA-1MET pour traiter les érosions cutanées récurrentes.

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Edition du génome pour la dystrophie myotonique de type 1

Dr Ana Buj Bello

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Identification d’une nouvelle cible thérapeutique pour contrôler l’inflammation et les interférons: applications dans les maladies auto-inflammatoires et auto-immunes

Dr Jean-Philippe Herbeuval
CXCR4 est un récepteur de chimiokine exprimé par toutes les cellules immunitaires innées et adaptatives. CXCR4 est impliqué dans la migration cellulaire et le homing de cellules souches hématopoïétiques

Nous venons de découvrir une nouvelle fonction biologique du récepteur aux chimiokines CXCR4: la modulation de la production de cytokines pro-inflammatoires et des interférons. Nous avons ensuite modélisé et synthétisé une nouvelle classe de molécules anti-inflammatoires et anti-interférons et démontré leur efficacité dans un modèle de souris lupique.

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Maladie rare : vasculopathie de l’enfant associée à STING (SAVI) et Covid-19

Dr Frédéric Rieux-Laucat
La maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) est caractérisée par des modèles distincts de progression de la maladie impliquant diverses réponses immunitaires de l’hôte et notamment un syndrome de détresse respiratoire aigue qui peut être fatal. Ce syndrome rappelle les atteintes observées dans une maladie pédiatrique rare (SAVI) associée à des mutations activatrices de STING1, un médiateur de la détection des ADNs intracytoplasmiques (Jeremiah et al 2014). Ces mutations provoquent une tempête cytokinique chronique associant les interférons de type-I (IFN-I) et l’IL6. L’identification de la physiopathologie nous a permis de proposer une nouvelle thérapie efficace utilisant des inhibiteurs des kinases JAK, pour bloquer la boucle inflammatoire pathologique chez les patients SAVI (Fremond et al 2016). L’analogie entre la pathologie pulmonaire du SAVI et de la Covid-19 sévère nous a conduit à réaliser une analyse immunitaire intégrée, sur une cohorte de cinquante patients Covid19 avec diverses gravités de la maladie. Nos résultats montrent un phénotype unique chez les patients sévères et critiques. Elle consiste en une réponse d’IFN-I profondément altérée caractérisée par l’absence de production et d’activité d’IFN-b et d’IFN-a, associée à une virémie persistante et à une réponse inflammatoire exacerbée. La tempête de cytokines est partiellement provoquée par l’activation anormale de la voie NF-kB et caractérisée par une augmentation de la production et de la signalisation du TNF-a et de l’IL-6. Nous proposons que la carence en IFN de type I dans le sang pourrait être une caractéristique des formes sévères de la Covid-19 fournissant une justification pour des approches thérapeutiques combinées (i.e IFN-a + anti-TNF ou anti-IL6R).

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ALNYLAM

Vidéo de présentation d’Alnylam
 

Le défi dun Prix Nobel : de la science à la médecine

Validation de l’ARNi comme nouvelle classe thérapeutique

Alnylam est une société biopharmaceutique fondée en 2002 avec l’ambition de créer, sur la base de la découverte de l’interférence ARN (ARNi), une nouvelle classe de médicaments pour le traitement de patients atteints de maladies graves menaçant le pronostic vital, dans des domaines où il n’existe actuellement pas, ou peu, d’options thérapeutiques.

La découverte de l’interférence ARN a été récompensée par un prix Nobel en 2006, et Alnylam est le premier et le seul à ce jour à avoir réussi à maitriser la compréhension de l’ARNi afin de créer une plateforme technologique. Cet outil alimente le portefeuille de l’entreprise en médicaments pour des maladies rares et des grands défis de santé publique. 

Plus de 18 ans de recherches, plus de 3.5 milliards de dollars d’investissements et 450 chercheurs en internes ont été nécessaires pour mettre au point cette plateforme technologique ouvrant aussi la voie à d’autres sociétés d’être actives dans la recherche de nouvelle thérapeutique à base de l’ARNi.

Alnylam dispose aujourd’hui d’un portefeuille de 11 produits en phase de développements cliniques. Le développement clinique d’Alnylam est axé sur quatre domaines thérapeutiques stratégiques : maladies génétiques, maladies cardio-métaboliques, maladies infectieuses hépatiques et système nerveux central. 

Validation de l’ARNi comme nouvelle classe thérapeutique

En novembre 2018, les résultats cliniques de la phase III APOLLO consacrée au PATISIRAN, développé dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (maladie rare fatale) ont été présentés en France. Au-delà de la validation de l’efficacité et de la sécurité de l’ARNi dans cette maladie rare, ces résultats de phase III étant les premiers au niveau mondial dans l’ARNi valident la plateforme technologique et apportent un espoir pour développer des thérapies pour des maladies à fort enjeux de santé publique telle que les maladies du système nerveux central, de l’hypercholestérolémie, de l’hépatite B et aujourd’hui le COVID-19. Fort de ces résultats positifs, Alnylam a reçu en août 2018 l’enregistrement aux Etats-Unis (fast track) et juillet 2018 l’enregistrement Européen (procédure accélérée). Le produit est disponible en France en post-ATU (suite à une ATU de cohorte accordée par l’ANSM en juin 2018). Deux autres produits (Prime en Europe) issus de la plateforme sont déjà disponibles en ATU en France.

La France, acteur majeure de la validation de l’ARNi

La France est actuellement le premier pays européen en termes de recherche clinique pour le développement des spécialités d’Alnylam. Quinze études cliniques de phase I à III étaient en cours fin 2019. Ces programmes de développement représentent un investissement de 25 M€/an. Alnylam reconnait la forte contribution de la France à son développement clinique et la validation de cette nouvelle classe thérapeutique à travers l’expertise hospitalo-universitaire et souhaiterait faire reconnaître et augmenter l’attractivité de la France en Biotechnologie. 

Au-delà des partenariats public-privé, Alnylam est en discussion active avec des sociétés Françaises de biotechnologies, de big data, de e-Health et des laboratoires pharmaceutiques pouvant contribuer à améliorer sa technologie ou lui permettre d’accélérer le développement et la mise sur le marché de ses produits.

Ainsi en 2014, Alnylam et Sanofi se sont intimement unis par des accords de codéveloppement sur des produits spécifiques. 


Autres soutiens de cet événement

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Vous souhaitez être partenaire de cette édition 2020, nous sommes à votre disposition pour réfléchir ensemble à une collaboration. Vous pouvez contacter Anne-sophie Blancher : anne-sophie.blancher@fondation-maladiesrares.com

Partenaire de cet évènement

Avec le soutien de

Détails

Date :
24 juin 2020
Heure :
14 h 00 min - 17 h 00 min
Prix :
Gratuit
Catégorie d’Évènement:

Lieu

en ligne
France

Organisateur

Fondation Maladies Rares
Téléphone :
0158142287
E-mail :
anne-sophie.blancher@fondation-maladiesrares.com
Site Web :
https://fondation-maladiesrares.org